食管鳞状细胞癌（ESCC）是中国高发的恶性肿瘤之一，占全球食管癌病例的半数以上，其5年生存率仅为15-25%。传统化疗因凋亡抵抗（apoptosis resistance）导致疗效有限，亟需开发新策略。约10-15%的ESCC患者存在FGFR2扩增或过表达，其激活促进细胞增殖、存活和转移，与不良预后相关。尽管FGFR抑制剂（如AZD4547）在临床试验中显示疗效，但其作用机制长期被认为主要通过诱导凋亡，然而部分研究提示可能存在非凋亡性死亡途径，具体机制不明。近期，分子肿瘤学国家重点实验室的詹启敏院士、宋咏梅研究员、张维敏研究员合作在《Nature Communications》上发表了题为“Harnessing the FGFR2/NF2/YAP signaling-dependent necroptosis to develop an FGFR2/IL-8 dual blockade therapeutic strategy”的论文。该研究系统阐明了FGFR2抑制剂通过NF2-YAP-MST1轴诱导坏死性凋亡的机制，并揭示了IL-8/PD-L1介导的免疫逃逸。联合FGFR2抑制剂与免疫检查点阻断剂的策略为ESCC治疗提供了新方向，具有重要临床转化价值。（华盈生物为该研究提供了细胞因子检测服务，助力研究团队发现了坏死性凋亡通过IL-8上调PD-L1的表达，介导免疫逃逸）。
| 主要发现
1.FGFR2抑制剂通过RIP1/MLKL依赖性坏死性凋亡抑制ESCC
研究者通过筛选发现了FGFR2是一个和坏死性凋亡有关的新靶点。FGFR抑制剂AZD4547可以显著抑制ESCC细胞增殖，诱导细胞膜破裂、线粒体肿胀等坏死性凋亡特征。坏死性凋亡是一种受调控的坏死形式，依赖于RIP1/RIP3-MLKL信号轴。研究者发现了RIP1/MLKL抑制剂（Nec-1、NSA）可以逆转AZD4547的细胞毒性，说明了FGFR抑制剂诱导坏死性凋亡依赖于RIP1/MLKL信号轴。然而研究者发现了RIP3在多数ESCC细胞中低表达，且敲除RIP3不影响FGFR2抑制的坏死性凋亡，表明RIP3是非必需的。
2.发现MST1（STK4）作为坏死性凋亡通路的新组分
为了解释在RIP3低表达的细胞中FGFR2抑制剂诱导坏死性凋亡的新机制，研究者寻找了仅和RIP1/MLKL互作，而不和RIP3产生互作的蛋白。结果鉴定了和凋亡有关的MST1（STK4）蛋白。研究者验证了MST1与RIP1/MLKL可以形成复合物，磷酸化MLKL的Thr216位点，促进膜易位。并且MST1的激酶活性不依赖caspase切割，且其与RIP1/MLKL的相互作用独立于RIP3。在RIP3缺失的细胞中，MST1敲低显著抑制坏死性凋亡，提示其替代RIP3的功能。
3. FGFR2-NF2-YAP信号轴调控坏死性凋亡
因为MST1是Hippo通路的关键蛋白，研究者发现了FGFR2抑制剂可以下调Hippo通路的NF2、MST1、LATS1/2蛋白，促进YAP的核转位，从而促进YAP核内结合TEAD4，上调RIP1和MLKL的转录，放大坏死性凋亡。进一步的研究揭示了FGFR2可以直接结合NF2，抑制NF2的泛素化降解。FGFR2抑制剂可以破坏FGFR2和NF2的结合，从而促进NF2泛素化降解，激活Hippo通路。
4.坏死性凋亡诱导免疫抑制微环境
因为坏死性凋亡会触发炎症反应，研究者首先通过转录组测序证实了FGFR2抑制剂处理的肿瘤细胞富集炎症相关通路。细胞因子检测发现了FGFR2抑制剂处理的肿瘤细胞显著上调IL-8。IL-8已经被报道可以促进PD-L1的表达，研究者也证实了坏死性凋亡的细胞释放的IL-8会通过受体CXCR1/2增加肿瘤细胞的PD-L1表达，促进免疫逃逸。
5.联合治疗的协同效应
动物模型验证了FGFR2抑制剂AZD4547联合PD-L1抗体（Atezolizumab）或CXCR1/2抑制剂（Reparixin）显著抑制肿瘤生长。联合治疗显著降低了增殖标志物Ki67的表达，增加了CD3+ T细胞浸润，逆转免疫抑制。
| 总结与讨论
该研究通过多维度解析FGFR2抑制诱导坏死性凋亡的分子机制，首次揭示了FGFR2-NF2-YAP信号轴、MST1介导的非经典坏死通路。该研究揭示了坏死性凋亡的“双刃剑”效应（杀伤肿瘤但诱导PD-L1），提出了FGFR2/IL-8或FGFR2/PD-L1双重阻断策略，为开发联合靶向疗法奠定了科学基础。
| 相关文献
Chen D, Zhao Z, Hong R, Yang D, Gong Y, Wu Q, Wang Y, Cao Y, Chen J, Tai Y, Liu H, Li J, Fan J, Zhang W, Song Y, Zhan Q.Harnessing the FGFR2/NF2/YAP signaling-dependent necroptosis to develop an FGFR2/IL-8 dual blockade therapeutic strategy.Nat Commun. 2025;16(1):4128.