多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄女性常见的内分泌疾病，影响全球6-20%的女性，临床表现为高雄激素血症、排卵障碍和代谢异常。近年研究发现，昼夜节律紊乱（如熬夜、倒班）与PCOS发病密切相关，但具体机制不明。近期，上海交通大学医学院附属仁济医院生殖医学科陈子江院士/杜艳芝团队在MedComm(IF:10.7)上发表了题为“Hypomethylation-Triggered SERPINE1 (Serpin Family E Member 1) Exacerbates Polycystic Ovary Syndrome with Hyperandrogenism Induced by Circadian Disruption”的论文。研究通过表观遗传学视角，首次揭示SERPINE1基因低甲基化是连接昼夜节律紊乱与高雄激素血症的关键分子开关，为PCOS的诊断和治疗提供了新靶点。
该研究发现了SERPINE 1在昼夜节律紊乱诱导的高雄激素血症中的作用及其作为PCOS的基于甲基化的诊断生物标志物的潜力。药理学抑制SERPINE 1成为高雄激素性PCOS的一种有前途的治疗策略。（华盈生物为该研究提供了PEX100磷酸化抗体芯片检测服务，助力研究者发现了PI3K/ATK信号通路在SERPINE 1水平升高引起的芳香化酶下调中起关键作用）
| 主要发现
1.动物模型构建：持续黑暗暴露诱导PCOS表型
研究者通过构建连续黑暗暴露的大鼠模型模拟昼夜节律紊乱，系统观察了8周内PCOS表型的动态发展。他们将6周龄雌鼠分为正常光暗周期组和持续黑暗组，在不同时间点（0/2/4/6/8周）取样分析，发现黑暗组随时间推移逐渐出现典型PCOS特征：第6周起睾酮水平显著升高且持续增长，伴随LH升高而FSH不变导致的LH/FSH比值失衡，同时出现不规则发情周期、多囊卵巢形态及代谢异常，但卵巢质量和体重无显著变化。这些结果表明，昼夜节律紊乱通过时间依赖性的表观遗传调控机制，分阶段诱发高雄激素血症和生殖内分泌紊乱。
持续黑暗暴露诱导PCOS表型
2.甲基化测序和转录组分析锁定关键基因SERPINE1
研究者采用Agilent SureSelectXT MC-seq技术对大鼠卵巢颗粒细胞（0-8周，5个时间点）进行靶向甲基化测序，系统解析持续黑暗暴露诱导的表观遗传动态变化。研究发现：1）全基因组甲基化总体稳定但存在局部动态变化，第6周出现显著差异（DMS增加3.5倍）；2）启动子区呈现特征性甲基化模式（TSS上游1kb显著低甲基化）；3）STEM分析鉴定出随时间渐进性低甲基化的基因模块，富集于免疫炎症和PI3K/AKT代谢通路；4）第6周关键时间点的RNA-seq揭示378个差异基因，与甲基化变化协同调控脂代谢和神经通路。该研究首次绘制了昼夜节律紊乱诱导PCOS的表观遗传时序图谱，锁定第6周为关键调控窗口期。最后通过整合分析揭示了低甲基化会导致Serpine1基因的高表达，从而产生高雄激素血症。
联合应用多组学分析锁定关键基因SERPINE1
3. SERPINE1通过PI3K/AKT通路抑制芳香化酶活性
借助PEX100磷酸化抗体芯片筛选信号通路和效应蛋白（华盈生物提供此检测服务），研究团队揭示了SERPINE1通过抑制PI3K/AKT通路下调CYP19A1，导致雄激素积累。研究者利用PEX100磷酸化抗体芯片分析了KGN细胞TPX处理0和15 min时信号通路蛋白的变化，发现差异磷酸化蛋白主要富集于AKT、Ras和MAPK通路。通过PPI网络分析和功能富集，研究者发现了AKT1是主要的互作网络节点蛋白，且PI3K/AKT通路相关蛋白数量最多，KEGG分析也证实该通路显著富集。Western blot进一步验证TPX处理15 min时AKT磷酸化水平显著升高，而长时间72 h抑制剂处理显示p-AKT先升高后降低的动态变化。这些结果共同表明，SERPINE1通过激活PI3K/AKT信号通路，进而抑制芳香化酶（CYP19A1）的表达和活性，从而调控雄激素代谢。
SERPINE1通过PI3K/AKT通路抑制芳香化酶活性
4.SERPINE1抑制剂改善大鼠的高雄激素血症表型
研究者评估了SERPINE1抑制剂TPX对高雄激素血症的治疗潜力。在PCOS大鼠模型中，低剂量TPX（2 mg/kg）能有效改善排卵障碍，减少腔前卵泡、增加黄体形成，并恢复正常的发情周期和睾酮水平，同时降低SERPINE1表达并轻微提升雌激素。在持续黑暗诱导的高雄激素模型中，TPX同样降低了SERPINE1和雄激素水平，并逆转了LH升高和糖代谢异常。值得注意的是，TPX的疗效呈现剂量依赖性（2 mg/kg优于20 mg/kg），且对两种不同病因（DHEA和昼夜节律紊乱）的高雄激素血症均有效，表明SERPINE1通过调控雄激素代谢在PCOS发病机制中起关键作用，其抑制剂具有治疗潜力。
SERPINE1抑制剂改善大鼠的高雄激素血症、卵巢多囊样变和糖代谢异常
| 总结与讨论
这篇文献探讨了多囊卵巢综合征（PCOS）中SERPINE1在高雄激素血症中的作用及其表观遗传调控机制。作者通过DNA甲基化测序和RNA测序分析，发现持续黑暗暴露的大鼠卵巢颗粒细胞中SERPINE1启动子区域显著低甲基化，导致其表达上调，进而通过抑制CYP19A1（芳香酶）的表达和活性，阻碍雄激素向雌激素的转化，最终引发高雄激素血症。实验中，作者使用了PEX100磷酸化抗体芯片，快速分析了SERPINE1抑制剂TPX处理后的信号通路变化，发现了验PI3K/AKT通路在SERPINE1介导的芳香酶抑制中的核心作用。PEX100芯片的高通量特性为研究提供了便捷，帮助作者快速锁定关键信号通路，为后续机制研究奠定了基础。
| 华盈生物提供多通路和单通路多种类型的芯片检测服务
| 相关文献
Geng X, Chu W, Li S, Zhou X, Wang D, Zhai J, Sun Y, Chen ZJ, Du Y.Hypomethylation-Triggered SERPINE1 (Serpin Family E Member 1) Exacerbates Polycystic Ovary Syndrome with Hyperandrogenism Induced by Circadian Disruption.MedComm . 2025;6(7):e70270.